他在这里安顿好了之后，散尽家财招募了一支小型军队，然后制定了一个进攻计划，想要以这里为基地，去攻占纳夫帕克托斯，彻底解放希腊北部。
然而拜伦没想到，自己不久之后就于1824年4月病死在了这里，他的计划也就因此胎死腹中（当然，就算他想要去执行，凭借他薄弱的兵力，也未必能够实现）。
就在拜伦死后不久，1825年春天，不甘心失败的土耳其军队再次来围攻希腊人，而这一次，领军的将领则是第一次围攻当中铩羽而归的雷西德-穆罕默德帕夏。
在出兵时，苏丹对这位帕夏下了死命令，“要么攻下迈索隆吉翁，要么就砍下你的脑袋“——苏丹绝对不会容忍第三次围攻失败。
雷西德-穆罕默德帕夏带着手下的两万大军，再次来到了迈索隆吉翁城下，开始第三次围攻战役。
于是一段惨烈的交战也就此开始了。
也许是因为苏丹威胁的缘故，这一次帕夏非常卖力，立即让他的手下围绕着迈索隆吉翁的正面修建了许多战壕，然后通过战壕让自己的部下逐渐逼近要塞，伺机发动进攻。
然而要塞中的希腊守军，尽管兵力远远逊于土耳其军队，但是他们知道他们是在为自己的生命、自己的家园而战，因此他们还是同之前一样拼命抵抗，每当防线出现一个缺口时，守军就会发动凶猛的反击，将敌军击退，而迈索隆吉翁的所有平民，无论男女，也都在夜里一起工作，帮助守军填补缺口。
就这样，尽管雷西德-穆罕默德帕夏带着部下发动了多轮进攻，却还是一筹莫展，几个月时间里他进展寥寥，根本无法摧垮守军的意志。
时间到了1825年秋天，这一次土耳其人多了一个盟军——埃及的阿里帕夏也派兵一起参与了这次远征，埃及军队加入战争之后，原本就已经因为内讧而实力大损的希腊独立军形势更加不妙，埃及军队作为生力军，几乎横扫了整个希腊。
而到了1826年1月，阿里帕夏的儿子易卜拉欣带着1万人左右的埃及军队加入到了对迈索隆吉翁的围攻当中，他的军队还带着大量大炮，甚至还有一支小型的海上舰队支援。
原本在围攻当中已经筋疲力尽的土耳其军队，这一次又重新振奋了精神，在土耳其和埃及军官们的命令下，围城军队又发动了多次进攻，数千枚炮弹将要塞当中的民居几乎横扫一空，而海上的炮舰也协同助阵，一同摧残着守军的意志。
借助着陆海上的优势，土耳其人终于控制了迈索隆吉翁的所有供应线，而且在长达一年的围攻战当中，守军的储备也已经消耗殆尽了，饥饿无可避免地降临到了这些希腊人头上。
在饥饿的摧残下，城内的军民们吃光了所有能吃的东西，包括猫和马，而易卜拉欣帕夏现在要求该城内所有人即可投降，人们可以选择被卖为奴隶或皈依***教，至少可以逃过一死。
然而，城内的希腊人拒绝了这一要求，即使形势已经如此绝望，他们仍旧坚持抵抗，他们又击退了敌军的几次进攻，给敌军造成了不少伤亡。
不过所有人都知道，抵抗已经无济于事了，守军的领袖们在商议之后决定所有人突围逃离。
围攻的土耳其军队发现了守军的逃跑计划，但是为了不激起他们最后拼死顽抗的决心，雷西德-穆罕默德帕夏故意玩了一个“围三缺一”的花招，没有主动阻止守军和居民的逃亡。
1826年4月10日夜间，守军开始按照计划集结起来撤离，他们发动了绝望的进攻，希望打破敌军的包围圈，护送平民离开。
然而在夜间的行军和作战完全无法维持纪律，整个突围行动从一开始就陷入到了混乱当中，当这些突围的军民们穿越前线的时候，立刻就被围城的土耳其军队开火阻截，在夜间的一片混乱中，这些希腊人死伤枕籍，要么被踩死，或者掉进壕沟里淹死。
而这时候早已经蓄势待发的围城军队终于发动了总攻，他们趁着守军的混乱杀入到了迈索隆吉翁当中，然后一边残杀残余的守军和市民，一边到处纵火。